Определение зависимости от этанола по методике условной реакции предпочтения места при введение антагонистов рецепторов грелина

Ситуация, связанная со злоупотреблением алкогольной продукцией, остается в Новгородской области сложной. Областные показатели наркологических расстройств, связанных со злоупотреблением алкоголем, превышают средние значения по России. Остается значительным число отравлений со смертельным исходом этанолом и суррогатами алкоголя. Отмечается рост административных правонарушений, совершенных в состоянии опьянения. Значительно возросло количество несовершеннолетних, задержанных в состоянии опьянения в общественных местах. В 2014 году отмечался рост заболеваемости алкоголизмом и алкогольными психозами, тенденция сохранялась и в 1 квартале 2015 года по данным федеральной инспекции по Новгородской области. Таким образом, алкогольная зависимость является значимой социальной проблемой, для решения которой необходимо проведение  новых исследований в изучении механизмов, подавляющих алкогольную зависимость.

Дофамин (ДА) – нейромедиатор, вырабатываемый в мозге людей и животных. Дофаминовая система находится в тесной связи с грелиновой системой, как показали исследования, проведенные в ФГБНУ «ИЭМ». Работы, посвящённые изучению дофаминовой системы среднего мозга как мишени для грелина, привели к предположению, что эта система может принимать в формировании зависимости от наркотиков и алкоголя [1,2].

Целью работы было исследование уровня мРНК грелина в мозге у взрослых крыс в условиях полунасильственной хронической алкоголизации и в процессе отмены алкоголя; определить зависимость по методике условной реакции предпочтения места (УРПМ) при введении антагонистов рецепторов грелина.

Методология исследования состояла в изучении биохимических последствий воздействия этанола на организм крыс Вистар. В качестве основного метода исследования было определение уровня мРНК рецептора грелина в головном мозге. Следующая часть работы состояла в моделировании элементов зависимости методом УРПМ при введении антагонистов рецепторов грелина, посредством которых возможно снижение экспрессии генов дофаминовых рецепторов. Одним из таких антагонистов является [D-LYS³]-GHRP-6. Исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины. Полученные данные исследования представлены в виде таблиц. 

Таблица 1. Влияние алкоголизации и отмены алкоголя на уровень экспрессии грелинового рецептора в структурах мозга крыс.

Примечание. * р<0,05 по отношению к группе интактных животных; ^# р<0,05 по отношению к группе алкоголизированных крыс; ^ р<0,05 по отношению к группе животных с отменой алкоголя в течение 7-ми дней.

Алкоголизация взрослых крыс 15% раствором алкоголя в течение 6-ти месяцев не влияла на уровень экспрессии мРНК грелинового рецептора в исследованных структурах мозга (табл.1). Однако в прилежащем ядре и гипоталамусе наблюдалась тенденция к увеличению мРНК грелинового рецептора ,что можно рассматривать, как развитие компенсаторных процессов в этих структурах мозга в ответ на снижение содержания ацилированного грелина в крови, развивающееся в процессе хронической алкоголизации [3].

Через сутки после отмены алкоголя отмечалось увеличение экспрессии мРНК во фронтальной коре, как по отношению к интактным, так и алкоголизированным животным. К 7-му дню абстиненции уровень мРНК грелинового рецептора во фронтальной коре нормализовался, однако было отмечено его увеличение в ВТО и прилежащем ядре. Показано, что введение грелина в вентральную тегментальную область увеличивает выделения дофамина в прилежащем ядре и локомоторную активность у крыс [4]. Таким образом, увеличение уровня экспрессии мРНК грелинового рецептора в первые сутки после отмены алкоголя во фронтальной коре и на 7-е сутки в вентральной тегментальной области и прилежащем ядре может быть направлено на активацию ДА-ергических механизмов и свидетельствовать о поддержании поискового поведения у животных направленного на возобновления потребления алкоголя.

Интересно отметить, что отдельные компоненты грелиновой системы мозга реагируют разнонаправлено на отмену алкоголя. Экспрессия мРНК грелинового рецептора увеличивается в прилежащем ядре и ВТО, ответственной за подкрепляющие эффекты алкоголя и снижается в гипоталамусе, ответственном за регуляцию пищевого поведения и энергетического обмена. Полученные данные указывают на сложность организации грелиновой системы в мозге и ее важную роль в регуляции различных функций организма.

Таблица 2. Время нахождения крыс в 2-й камерной установке при экспрессии УРПМ, %.

Данной серией экспериментов показано, что интраназальное введение пептидного антагониста грелина [D-LYS³]-GHRP-6 блокировало УРМП этанола на 30% (p<0,05) (табл.2). Экспрессия УРМП этанола после двух дней ее угашения также снижалась антагонистом грелина на 35-40%.

В настоящей работе нами показано участие грелиновой системы в механизмах патологического влечения к алкоголю и возможность использования антагонистов грелина для снижения подкрепляющих свойств этанола. Таким образом, грелин и его рецепторы могут регулировать уровень потребления и контролировать поиск аддитивных веществ. Поэтому лечение пациентов с алкогольной зависимостью с помощью фармакологических веществ, действующих на грелиновую систему, может оказаться перспективным направлением психофармакологии и биологической наркологии.

Литература

1. Айрапетов, М.И. Влияние хронической алкоголизации и отмены этанола на уровень экспрессии мРНК грелинового рецептора в мозге крыс. / М.И. Айрапетов, Э.А. Сексте, П.П. Хохлов и др. // Наркология. – 2013. – №9 (141). – С.61-65.

2. Лебедев, A.A. Структурные изменения в мезокортиколимбической дофаминергической системе мозга при длительной алкоголизации крыс / A.A. Лебедев, A.B. Дробленков, П.Д. Шабанов // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2008. — T. 146, №12. — С. 698 –700.

3. Dickson, S.L. The role of the central ghrelin system in reward from food and chemical drugs / S.L. Dickson, E. Egecioglu, S. Landgren et al. // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2011. – V.340. – P. 80–87.

4. Jerlhag, E. Ghrelin administration into tegmental areas stimulates locomotor activity and increases extracellular concentration of dopamine in the nucleus accumbens. / E. Jerlhag, E. Egecioglu, S.L. Dickson et al. // Addiction Biology. – 2007. – №12 (1). – Р. 6–16.